一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助疗法

荷兰临床审计分析所的 van Zeijl 全面性对前列腺癌的（最初）专门设计用药透过了系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人临死前于前列腺癌，其生育百余人仍随之上升，在此之前 IIa-c 期和 III 期症锥状的 5 年穴居百余人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症锥状的 1 年穴居百余人为 35～62%。对于 I-IIIb 期症锥状，治疗仍是用药的奠基石，但毕竟改进术式，不太可能会采用治疗都很难再进一步提更高穴居百余人，才会借助专门设计用药手段。

系统核酸用药和免疫反应疗法已被表明有效地，分析者检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可切除术前列腺癌的之外 II/III 期简化学治疗，以审核（最初）专门设计用药对一般而言前列腺癌的。

专门设计用药

专门设计用药的简化学治疗主要集里在分散淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居百余人 ≤ 50% 的 III 期术后的症锥状，部分简化学治疗针对一般而言 II 期症锥状或 IV 期症锥状。用药作法仅限于简化学治疗、免疫反应用药、趋简化因子、接种、抗击 CTLA-4 淋巴细胞膜、抗击 PD-1 淋巴细胞膜、BRAF 和 MEK 选择性剂（参见布 1）。

布 1 前列腺癌系统用药的其发展

1． 简化学治疗

尽管加成百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是前列腺癌前列腺癌的国际标准用药方案，里位穴居为 5.6～11 同月。由于既往分析样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待再进一步分析。

2． 免疫反应用药

免疫反应疗法是通过抑制症锥状免疫反应、增强免疫反应此番来对抗击结核病，系统设计脆弱性不错。由于前列腺癌是免疫反应原性超群的结核病之一，近数十年该课题分析相当多， 1995 年趋简化因子 a（IFNa）被批文用于专门设计用药，2011 年开始免疫反应起始选择性剂逐渐没落，这些免疫反应疗法有较低的加成百余人、极短的无病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 趋简化因子

IFNa 用药中叶前列腺癌的优点并未得到表明，FDA 批文 IFNa 用于专门设计用药是基于 1995 旧金山西南部协作组的一项随机相符合 检验（RCT），该检验推断更高浓度 IFNa 尽可能会更长无患穴居（RFS）和 OS，但该分析的样本量比较很小（n = 280）且分析推断制剂毒素很强。之后的 RCTs 和其他分析都未能表明 IFNa 能更长远期无分散穴居（DMFS）和 OS。

该制剂不存在争议的另一个缘故就是其致使的毒素依赖性致使降低了症锥状的穴居精确度。期望分析应致力于辨认受益于 IFN 用药的亚组老年人，以避免无讨价还价老年人接受但会的用药。在此之前推测水溶性（IFN-a-2b）似乎能更长 IIb/III-N1 期和发炎型症锥状的 RFS 和 DMFS。

表 1 刚刚透过或已收尾的一般而言前列腺癌专门设计用药的 III 期简化学治疗

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处理暴力事件2年PEG IFN-a 2b相符合观察性分析三站OS, RFS, QoL, 毒素平衡锥状态R收尾一段时间20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理暴力事件

1 年伊匹肌肉注射

相符合1年更高浓度重新组建IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 毒素

平衡锥状态

C

收尾一段时间

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处理暴力事件

3 年伊匹肌肉注射

相符合

口服

三站

OS, RFS, QoL, 毒素

平衡锥状态

F

收尾一段时间

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处理暴力事件

1 年帕母肌肉注射

相符合

1 年更高浓度重新组建 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 毒素

平衡锥状态

R

收尾一段时间

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处理暴力事件

1 年帕母肌肉注射

相符合

口服

三站

OS, RFS

平衡锥状态

R

收尾一段时间

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理暴力事件

1 年伊匹肌肉注射和口服意味着纳武肌肉注射

相符合

1 年纳武肌肉注射和口服意味着伊匹肌肉注射

三站

OS, RFS

平衡锥状态

C

收尾一段时间

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处理暴力事件

1 年威罗菲尼

相符合

口服

三站

OS, RFS, QoL, 实用性

平衡锥状态

C

收尾一段时间

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处理暴力事件

1 年近艾利尼或曲美替尼

相符合

口服

三站

OS, RFS, 实用性

平衡锥状态

C

收尾一段时间

2018

标明

R-招募，C-停止，F-收尾，PEG-水溶性简化，IFN-趋简化因子，

OS-总穴居，RFS-无患穴居，QoL-穴居用药

2) 接种

前列腺癌接种可诱导持续性的免疫反应加成以阻止分散。前列腺癌细胞膜表近各有多种不同的之外淋巴细胞膜，最理想的接种是能举例来说所有之外淋巴细胞膜供淋巴细胞膜递呈细胞膜（APC）辨认并诱导充分的免疫反应此番。更早淋巴细胞膜值得注意和诱导的免疫反应选择性比较很强，此时接种可能会更好地缺少。

透过自体细胞膜产生的接种是值得注意的个体简化用药，但合成这些接种用时很长，这给同种当是接种的系统设计留下了空间内。既往简化学治疗推断在此之前的同种当是接种的极差，有些甚至可能会有害，而自体接种脆弱性不错，2014 年 Wilgenhof 等透过自体树突锥状细胞膜（DC）用药 III/IV 期术后症锥状，6.4 年里位随访期再次有 1/3 症锥状无病穴居且超过 50% 的症锥状存活。

3) 抗击 CTLA-4 淋巴细胞膜

细胞膜毒素 T 细胞膜之外淋巴细胞膜 4（CTLA-4）是免疫反应起始介导选择性剂，CTLA-4 相辅相成 APC 能选择性 T 细胞膜机能，进而扩大症锥状自身的免疫反应加成。伊匹肌肉注射可以受阻 CTLA-4 依赖性，促进 T 细胞膜再生和抑制。临床护理人员无需警惕伊匹肌肉注射的副依赖性，最常见的征锥状仅限于消简化经常性、结肠炎、内分泌系统选择性（如垂体机能与日俱增、甲锥状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲劳。

2010～2011 年两项更高血压 III 期 RCTs 均推断伊匹肌肉注射显着提更高 III-IV 期症锥状里位 OS，28.5% 的症锥状疾病得到了控制。因此欧洲地区处方药管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹肌肉注射用于 III 和 IV 期不可切除术前列腺结核病锥状的用药。在此之前有数项简化学治疗仍在透过，以分析多种不同浓度伊匹肌肉注射针对多种不同依此症锥状的。

4) 抗击 PD-1 淋巴细胞膜

程序性临死前亡肽-1（PD-1）与 CTLA-4 相似，也是细胞膜表面的 T 细胞膜共选择性介导。正常组织里 PD-1 与其简化合物 PD-L1 相辅相成后尽可能会选择性过多的免疫反应此番，维持免疫反应耐受。前列腺癌细胞膜表近 PD-L1 尽可能会选择性 T 细胞膜再生和抑制，抗击 PD-1 淋巴细胞膜尽可能会受阻这一依赖性。

相比伊匹肌肉注射，抗击 PD-1 淋巴细胞膜的副依赖性较少起因但毒素相当，主要的副依赖性仅限于消简化经常性、结肠炎、HIV甚至重症、内分泌疾病、膀胱炎、肾机能与日俱增以及红肿、瘙痒症等皮肤毒素加成。

2015 年 EMA 批文抗击 PD-1 淋巴细胞膜纳武肌肉注射和帕母肌肉注射用于用药不可切除术的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，年初 FDA 批文联合系统设计纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射用药中叶前列腺癌。分析表明纳武肌肉注射显着提更高 BRAF 野生型症锥状的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项之外简化学治疗比较抗击 PD-1 淋巴细胞膜与抗击 CTLA-4 淋巴细胞膜或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 淋巴细胞膜用于可切除术中叶前列腺结核病锥状的，在此之前检验仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 选择性剂

分之一 50% 的前列腺结核病锥状不存在 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。抑制的胺基丝氨酸 BRAF 通过抑制丝裂原再生肽丝氨酸（MAPK）通路在细胞膜抑制里发挥极为重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 通路里下游的酪氨酸丝氨酸。

分析推断 BRAF 选择性剂威罗菲尼和近艾利尼尽可能会诱导 III-IV 期 BRAF 基因突变的症锥状产生憎恶的此番，但 6～8 同月后症锥状会显现出来青霉素和疾病进展，这种青霉素部分是由于 BRAF 再抑制或 MEK 基因突变（参见布 2）。

联合系统设计 BRAF 选择性剂和 MEK 选择性剂尽可能会更长 PFS 和 OS，增加加成百余人。常见的制剂选择性仅限于关节痛、疲劳、更高血压、头痛和消简化经常性，BRAF 选择性剂还能诱导肤破坏，如红肿、铽、过多角简化，甚至皮肤。

布 2 BRAF 选择性剂起因青霉素的基本原理

最初专门设计用药

最初专门设计用药不仅能改善实体的病因，还能提更高治疗切除术百余人和局部控制百余人，其尽可能会通过监测加成和术后病理透过审核，对最初专门设计用药不此番的症锥状可以改为更合适的处理暴力事件。一般而言前列腺癌的最初专门设计用药还处在更早阶段，以免疫反应用药辅以，仅限于趋简化因子、抗击 CTLA-4 淋巴细胞膜、抗击 PD-1 淋巴细胞膜、BRAF 和 MEK 选择性剂、T-VEC，之外简化学治疗仍在透过里。

（T-VEC 是一种溶瘤病原体，2016 年被批文用于用药中叶前列腺癌。T-VEC 尽可能会在细胞膜里镜像并刺激这些细胞膜产生粒细胞膜-巨噬细胞膜多摩市刺激因子（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）专门设计用药在中叶前列腺癌的不错导致了相当多的注目，大家都在翘首期盼 III 期简化学治疗的可验证结果，鉴于前期检验观察到的经常性暴力事件致使影响症锥状生活精确度，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居精确度的审核。

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编辑： 汪宇慧