一文读懂 黑色素瘤的（原先）辅助治疗

法国流行病学审计研究成果所的 van Zeijl 近期对肺癌的（上新）主要用途外科摘除术进行时了种系统研究成果，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有数万人死去于肺癌，其发病赴援仍逐年增长，现在 IIa-c 期和 III 期症圆锥形的 5 年穴居赴援分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症圆锥形的 1 年穴居赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期症圆锥形，摘除术仍是外科摘除术的基石，但显然基础上术式，仅仅采用摘除术都很难进一步提低穴居赴援，必须倚靠主要用途外科摘除术行为。

种系统胺外科摘除术和免疫细胞疗法已被表明有效地，研究成果者检索了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可摘除肺癌的关的 II/III 期流行病学中，以评估（上新）主要用途外科摘除术对低风险肺癌的。

主要用途外科摘除术

主要用途外科摘除术的流行病学中主要集中的在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的症圆锥形，其余部分流行病学中针对低风险 II 期症圆锥形或 IV 期症圆锥形。外科摘除术方式包括立体化疗、免疫细胞外科摘除术、干扰素、效生素、效 CTLA-4 血清、效 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 胺（参考绘出 1）。

绘出 1 肺癌种系统外科摘除术的拓展

1． 立体化疗

尽管中间体赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是高血压肺癌的标准外科摘除术方案，中的位穴居为 5.6～11 月末。由于既往研究成果样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 免疫细胞外科摘除术

免疫细胞疗法是通过激活症圆锥形肿瘤细胞核、增强免疫细胞此番来对效癌症，应用前途良好。由于肺癌是免疫细胞原性旗鼓极其的癌症之一，近数十年该应用研究成果为广泛， 1995 年干扰素 a（IFNa）被同意运用于主要用途外科摘除术，2011 年开始免疫细胞原位胺逐渐勃兴，这些免疫细胞疗法有非常低的中间体赴援、非常长的无病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 干扰素

IFNa 外科摘除术后期肺癌的效果并未得到表明，FDA 同意 IFNa 运用于主要用途外科摘除术是基于 1995 美国北部协作组的一项随机对应 试验中（RCT），该试验中结果显示低低剂量 IFNa 很难缩减无患上穴居（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相较较小（n = 280）且研究成果结果显示药剂神经毒素很强。之后的 RCTs 和其他研究成果都未能表明 IFNa 能缩减远期无转移穴居（DMFS）和 OS。

该药剂普遍存在争议的另一个原因就是其不堪重负的神经毒素效用不堪重负降低了症圆锥形的穴居总质量。今后研究成果应共同努力定位受益于 IFN 外科摘除术的亚组青年人，以避免无获益青年人不感兴趣不必要的外科摘除术。现在注意到格氏试剂（IFN-a-2b）似乎能缩减 IIb/III-N1 期和溃疡型症圆锥形的 RFS 和 DMFS。

表 1 刚刚进行时或已顺利完成的低风险肺癌主要用途外科摘除术的 III 期流行病学中

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b对应观察性研究成果终点站OS, RFS, QoL, 神经毒素圆锥形态R顺利完成星期20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹嘌呤

对应1年低低剂量重组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

圆锥形态

C

顺利完成星期

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

执行

3 年伊匹嘌呤

对应

疗效

终点站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

圆锥形态

F

顺利完成星期

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母嘌呤

对应

1 年低低剂量重组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

圆锥形态

R

顺利完成星期

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

执行

1 年帕母嘌呤

对应

疗效

终点站

OS, RFS

圆锥形态

R

顺利完成星期

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹嘌呤和疗效也就是说纳武嘌呤

对应

1 年纳武嘌呤和疗效也就是说伊匹嘌呤

终点站

OS, RFS

圆锥形态

C

顺利完成星期

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

对应

疗效

终点站

OS, RFS, QoL, 相容性

圆锥形态

C

顺利完成星期

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

执行

1 年约拉菲尼或曲美替尼

对应

疗效

终点站

OS, RFS, 相容性

圆锥形态

C

顺利完成星期

2018

备注

R-征募，C-关闭，F-顺利完成，PEG-格氏试剂立体化，IFN-干扰素，

OS-总穴居，RFS-无患上穴居，QoL-穴居外科摘除术

2) 效生素

肺癌效生素可诱导持续性的免疫细胞中间体以阻止转移。肺癌细胞核表约多种不同的关的效原，最令人满意的效生素是能还包括所有关的效原供效原递呈细胞核（APC）定位并诱导充分的免疫细胞此番。早期效原异质性和诱导的免疫细胞诱发相较要强，此时效生素可能非常好地发挥效用。

利用其会细胞核产生的效生素是相比较的个体立体化外科摘除术，但化学合成这些效生素耗时很长，这给同种异体效生素的应用留下了空间。既往流行病学中结果显示现在的同种异体效生素的不好，有些甚至可能有害，而其会效生素前途良好，2014 年 Wilgenhof 等利用其会细胞体圆锥形细胞核（DC）外科摘除术 III/IV 期术后症圆锥形，6.4 年中的位随访期紧接著有 1/3 症圆锥形无病穴居且多达 50% 的症圆锥形存活。

3) 效 CTLA-4 血清

细胞核神经毒素 T 细胞核关的效原 4（CTLA-4）是免疫细胞原位复合物胺，CTLA-4 结合 APC 能诱发 T 细胞核机制，进而削弱症圆锥形自身的免疫细胞中间体。伊匹嘌呤可以阻断 CTLA-4 效用，促进 T 细胞核活立体化和增生。流行病学医师需要警惕伊匹嘌呤的副效用，最类似的副作用包括腹泻、结肠炎、生理种系统副中间体（如垂体机能急剧下降、甲圆锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲劳。

2010～2011 年两项结果显示 III 期 RCTs 均结果显示伊匹嘌呤显著提低 III-IV 期症圆锥形中的位 OS，28.5% 的症圆锥形疾病得到了控制。因此中欧药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹嘌呤运用于 III 和 IV 期不可摘除肺癌症圆锥形的外科摘除术。现在有数项流行病学中仍在进行时，以研究成果不同低剂量伊匹嘌呤针对不同仍须症圆锥形的。

4) 效 PD-1 血清

程序性致死去复合物-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核表面的 T 细胞核共诱发复合物。正常秘密组织中的 PD-1 与其底物 PD-L1 结合后很难诱发以致于的免疫细胞此番，依靠免疫细胞耐受。肺癌细胞核表约 PD-L1 很难诱发 T 细胞核活立体化和增生，效 PD-1 血清很难阻断这一效用。

相比伊匹嘌呤，效 PD-1 血清的副效用较少发生但神经毒素极其，主要的副效用包括腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、生理疾病、肾炎、肾机制急剧下降以及肿胀、瘙痒症等皮肤神经毒素中间体。

2015 年 EMA 同意效 PD-1 血清纳武嘌呤和帕母嘌呤运用于外科摘除术不可摘除的 IIIc 和 IV 期肺癌，同年 FDA 同意牵头应用纳武嘌呤和伊匹嘌呤外科摘除术后期肺癌。研究成果表明纳武嘌呤显著提低 BRAF 野生型症圆锥形的 OS 和 PFS，随后科研人员组织起来了数项关的流行病学中相当效 PD-1 血清与效 CTLA-4 血清或 IFNa 的，以及效 PD-1 血清运用于可摘除后期肺癌症圆锥形的，现在试验中仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 胺

约 50% 的肺癌症圆锥形普遍存在 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。激活的脂类激酶 BRAF 通过激活丝裂原活立体化复合物激酶（MAPK）移动式在细胞核增生中的发挥重要效用，而 MEK 是 MAPK 移动式下游的酪氨酸激酶。

研究成果结果显示 BRAF 胺威罗菲尼和约拉菲尼很难诱导 III-IV 期 BRAF 等位基因的症圆锥形产生强烈的此番，但 6～8 月末后症圆锥形会出现耐药和疾病进展，这种耐药其余部分是由于 BRAF 日后激活或 MEK 等位基因（参考绘出 2）。

牵头应用 BRAF 胺和 MEK 胺很难缩减 PFS 和 OS，增加中间体赴援。类似的药剂副中间体包括关节痛、疲劳、脱发、恶心和腹泻，BRAF 胺还能诱导肤危害，如肿胀、光敏、以致于角立体化，甚至皮肤。

绘出 2 BRAF 胺发生耐药的原理

上新主要用途外科摘除术

上新主要用途外科摘除术不仅能改善实体的肾功能，还能提低摘除术摘除赴援和局部控制赴援，其很难通过监测中间体和术后病理进行时评估，对上新主要用途外科摘除术不此番的症圆锥形可以改用非常最合适的执行。低风险肺癌的上新主要用途外科摘除术还处在早期阶段，以免疫细胞外科摘除术为主，包括干扰素、效 CTLA-4 血清、效 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，关的流行病学中仍在进行时中的。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被同意运用于外科摘除术后期肺癌。T-VEC 很难在细胞核中的遗传物质并兴奋这些细胞核产生粒细胞核-白血球核集落兴奋因子（GM-CSF），当这些细胞核硫化时 GM-CSF 被拘禁。）

小结

（上新）主要用途外科摘除术在后期肺癌的良好引起了为广泛的重视，大家都在翘首期待 III 期流行病学中的验证结果，鉴于前期试验中观察到的不良事件不堪重负影响症圆锥形生活总质量，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居总质量的评估。

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编辑： 汪宇慧